El estudio tiene un nombre sugestivo: “Informe Malbrán sobre formas de contaminación” del fentanilo de HLB Pharma, que para la empresa elaboró en exclusiva Laboratorios Ramallo SA, propiedad de Ariel García.
El trabajo de investigación, de 60 fojas, fue redactado de manera técnica, por pedido de la defensa del empresario, que está a cargo del penalista Gastón Marano. Los peritos abrieron un abanico de posibilidades que van desde una contaminación accidental hasta un sabotaje.
Los expertos del laboratorio de referencia aclararon que las bacterias halladas en las contramuestras analizadas, después de que se denunció la muerte de pacientes internados en clínicas y hospitales tratados con el fentanilo de HLB Pharma, demuestra fallas graves en Ramallo SA, ya que el medicamento contaminado fue liberado al mercado sin que los controles de calidad del laboratorio lo detectaran.
Sobre este punto en concreto, el texto dice: “La contaminación en las contramuestras (muestras de retención o de archivo) demuestra que el producto contaminado fue liberado al mercado sin que los controles de calidad del laboratorio lo detectaran. Esto es una falla crítica de las BPF (Buenas Prácticas de Fabricación). La esterilidad de un inyectable estéril de uso humano debe ser controlada respetando la técnica del ensayo en cuestión y los procedimientos que ameriten tal cual la validación de la técnica efectuada oportunamente, de modo de asegurar su cumplimiento absoluto antes de su liberación.”
Además, el informe oficial advierte que si la contaminación se detecta en estas contramuestras, significa que el sistema de producción y control del laboratorio puede ser inconsistente y permitir sistemáticamente la liberación de productos que no cumplen con los estándares de calidad, lo cual implica una responsabilidad grave: “De tratarse de una contaminación antes de la liberación del producto al mercado, ésta debería haberse identificado en Control de Calidad, a menos que el sistema de producción y control del Laboratorio fuese tan inconsistente y precario que permita sistemáticamente liberar al mercado productos que no cumplen los estándares y especificaciones de calidad, incumpliendo así su responsabilidad primaria, con la gravedad que esto implica y tal como fue evidenciado en la evaluación pericial de los batch records y plasmado en el Informe de Pericia Oficial elevado oportunamente a V.S”.
El informe señala explícitamente la conjunción de fallas sistémicas en las Buenas Prácticas de Fabricación y Control (BPF):“Basándose en la evidencia documental, es importante señalar la conjunción de fallas sistémicas en las Buenas Prácticas de Fabricación y Control (BPF) que podrían haber creado las condiciones ideales para el desarrollo de una contaminación microbiológica y su consecuente aparición en el producto terminado.”
Si bien el estudio fue solicitado por la defensa de Ariel García, y, como se verá deja abierta la posibilidad a una contaminación adrede, parece no beneficiar a los responsables de controlar la calidad del producto porque se debería haber detectado. Máxime teniendo en cuenta que por las normas vigentes los productos deben estar 14 días en “cuarentena” para observar cualquier cambio en el color de los viales, aparición de impurezas, precipitación, o que se desarrolle alguna bacteria el cultivo.
Bacterias y puntos de contaminación
Gastón Marano no sólo representa a Ariel García, también es abogado de sus hermanos, Diego y Damián, y del técnico químico Javier Martín Tchukran. En los puntos de pericia que le solicitó al juez, no sólo incluyó los posibles puntos de contaminación del fentanilo durante el proceso de elaboración y liberación al mercado. También requirió: “La existencia, a nivel global, de casos de contaminación con Klebsiella Pneumoniae como la secuenciada en este caso, o una bacteria multirresistente (a los antibióticos), en un Laboratorio y/o ámbito aséptico”.
La defensa de Marano apunta a sugerir que es poco probable que los microorganismos llegasen a las ampollas de manera accidental. Infiere a que un empleado infiel realizó el sabotaje y que esas bacterias no son microorganismos comunes en un laboratorio de producción de medicamentos.
La respuesta, que abunda en términos científicos y técnicos dice:
“Realizada una exhaustiva investigación bibliográfica relacionada con Klebsiella pneumoniae (Kpn) metalobetalactamasa (MBL), Klebsiella variicola y Ralstonia mannitolilytica, como contaminantes identificados en los lotes 31202 y 31244 del producto Fentanilo HLB, es muy difícil encontrar, en la literatura científica, publicaciones relacionadas con contaminación explícita y detallada de plantas farmacéuticas por bacterias oportunistas, acuáticas y multirresistentes (que además de las indicadas arriba incluyan género bacteriano Ralstonia spp. y Burkholderia cepacia) originadas por distintas fuentes, como, por ejemplo: Planta de Agua Uso Farmacéutico (WPU) o Agua Calidad Farmacéutica como son el Agua Purificada (WP) y el Agua Calidad Inyectable (WFI). Este tipo de contaminación es un riesgo microbiológico posible con alto impacto o gravedad de daño para las personas, los bienes o el entorno”.
El informe también destaca: “Este tipo de riesgo es conocido en la industria farmacéutica, no siendo un evento sin precedentes. Es muy importante señalar que la complejidad de encontrar bibliografía disponible relacionada con esta contaminación explícita y detallada (Klebsiella pneumoniae (Kpn) metalobetalactamasa (MBL) secuencia tipo 307, Klebsiella variicola secuencia tipo 971 y Ralstonia mannitolilytica) que se descubrió en los lotes de Fentanilo HLB números 31202 y 31244 está directamente relacionada con la falta de rutina en la identificación precisa de los microorganismos contaminantes, mucho menos se describe el antibiograma y aún mucho menos frecuente es la descripción de la secuenciación.”
El trabajo, que ratifica lo hasta ahora incorporado al expediente, es que el fentanilo se había contaminado en Laboratorios Ramallo SA precisa que: “Una contaminación intencional o imprudente que introduzca una bacteria multirresistente, (da los nombres de las bacterias y su tipo) en un producto inyectable estéril de uso humano podría ocurrir en varias etapas críticas, tanto antes como después de la liberación del lote al mercado”.
Los científicos también explican que: “Los puntos más vulnerables suelen ser aquellos donde se manipula el producto ya sea el IFA, el granel y/o producto terminado (son los Ingrediente Farmacéutico Activo), o sus componentes en un entorno aséptico”.
“A continuación -dice el escrito al que accedió Infobae-, detallamos algunos de estos Puntos de Adulteración, como ser:
Durante la producción (pre-liberación). Preparación de la Solución Granel:
-“Durante la mezcla del principio activo Fentanilo Citrato con el Agua Calidad Inyectable (WFI) y demás excipientes, alguien podría introducir el contaminante. En esta etapa, según la descripción de los Registros de Lote o Batch Records de HLB aportados en la causa, para los lotes 31201, 31202, 31244 y 31245, se trabaja en área clasificada, en biorreactores cerrados y tanto los excipientes, principio activo y solución granel son filtrados en varias oportunidades a través de filtros de 0.22 micrones en cascadas de volumen de dichos biorreactores, asegurando la integridad y esterilidad de subproducto obtenido (granel a envasar). Según la documental aportada y en particular el análisis de batch records de estos lotes los controles de áreas eran satisfactorios y el control de calidad del Laboratorio para estos graneles fue también satisfactorio sin contaminación alguna.”
Llenado Aséptico:
-“Este es el punto más probable para la ocurrencia de una contaminación intencional o imprudente. El llenado aséptico se lleva a cabo en áreas clasificadas (salas limpias de entorno Clase B) con rigurosos controles de presión y filtración de aire, dentro de aisladores Clase A, pero una persona con acceso directo podría inocular la bacteria (de forma maliciosa o involuntaria por estar colonizado) en la línea de llenado, los filtros o directamente en las ampollas antes de que se sellen ni bien salen del túnel de despirogenado e ingresan en el aislador para su llenado. Según la documental aportada y en particular el análisis de batch records de estos lotes los controles de áreas eran satisfactorios y el control de calidad del Laboratorio para este producto terminado, una vez superada la etapa de sellado, y revisión, fue satisfactorio sin contaminación alguna.”
Materia Prima, Envases o Sistema Calefacción, Ventilación y Aire Acondicionado (HVAC):
-“La adulteración podría comenzar antes, al contaminar (intencional o imprudentemente) uno de los ingredientes o el material de envasado (ampollas de vidrio) o los ductos y filtros del Sistema HVAC. Los controles realizados por el Laboratorio tanto en las áreas, excipientes, Agua WFI, IFA, así como en equipos fueron, según el batch record aportado a la causa, satisfactorios sin contaminación alguna. La falta de régimen de Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) puede atentar contra la calidad del producto y una conducta por fuera de los lineamientos de las BPF podría ocasionar que un operador, maliciosa o involuntariamente, introduzca un microorganismo de estas características en el proceso productivo en curso.
Durante la distribución (post-liberación). Cadena de Suministro:
-“Aunque el producto ya está sellado y envasado, podría ser manipulado si se rompe el cuello de vidrio que funciona como sello de seguridad del envase primario (ampolla de vidrio). La contaminación podría ocurrir si un sujeto logra abrir las ampollas, inyectar el contaminante y volver a sellarlas, una a una, de manera que no se note la adulteración. Esto es extremadamente difícil, un imposible, considerando la cantidad de unidades distribuidas a lo largo de todo el país durante el tiempo que los lotes contaminados estuvieron en circulación.”Almacenamiento:“Durante el almacenamiento en depósitos de distribuidoras, droguerías o en farmacias, el producto podría ser manipulado. Un ataque coordinado en la cadena de distribución podría facilitar el acceso a los productos. Esto es extremadamente difícil, prácticamente de ocurrencia imposible.”
Posible Sabotaje Interno: dado que las muestras de retención se almacenan en el laboratorio y bajo condiciones controladas (según las BPF), la contaminación podría haber ocurrido en la planta de producción. Si la contaminación está presente en las contramuestras, significa que el lote estaba contaminado. Consecuencias de este escenario: un caso así es mucho más grave que una falsificación, ya que pone en tela de juicio la integridad y la confiabilidad del propio sistema de producción y de control de un laboratorio legítimo, registrado y habilitado por ANMAT, tal el caso de HLB. Es importante señalar que la determinación de la intencionalidad de un acto es una tarea que corresponde a la investigación criminalística y a la valoración judicial de la totalidad de la prueba, pero no puede ser establecida a través de un análisis biotecnológico».
En este punto los especialistas del Malbrán entienden que: “Un peritaje técnico podría explicar el ‘cómo’ ocurrió una contaminación, pero no el ‘porqué’ en términos de motivación o dolo. Concluir sobre la intencionalidad sería entrar en el terreno de la especulación, impropio de nuestra función.
Los peritos también se hicieron una pregunta: “¿El fentanilo de HLB Pharma es un producto apócrifo?”
La responden de la siguiente manera: “Ahora nos cabe una pregunta adicional: ¿Sería posible que esta contaminación durante la distribución (Post-Liberación) fuera en realidad, como consecuencia de un producto apócrifo, falsificado, adulterado y/o ilegitimo, producido en laboratorios clandestinos, y que en este caso sea exactamente igual al producto original de HLB? A priori, podemos pensar que esa posibilidad existe. De hecho, el escenario de un producto apócrifo o falsificado que se introduce en el mercado y que imita al producto original es una de las mayores amenazas para la salud pública y la seguridad de los medicamentos a nivel mundial: la falsificación de un inyectable estéril, producido en laboratorios clandestinos, podría encajar en este escenario (…). Pero para el caso del Fentanilo HLB no es de nuestro conocimiento la existencia de denuncia alguna de medicamento falsificado, apócrifo, adulterado ni por parte del laboratorio dueño del Registro de Especialidad Medicinal (HLB) ni por parte de ANMAT, y se verifica que las contramuestras del producto están contaminadas con las mismas bacterias que tenían los pacientes, al controlar su esterilidad, tal cual se indicó anteriormente”.
Por esas razones, los especialistas del Malbrán concluyen: “Contemplando este escenario es que estas contramuestras de los productos secuestrados, tomadas directamente de los archivos del fabricante, revelan contaminación. Esta conclusión apunta directamente a un fallo crítico en el sistema de gestión de calidad del laboratorio productor. Esto elimina la hipótesis de una falsificación o adulteración en la cadena de distribución, ya que el producto contaminado proviene de las muestras oficiales y controladas del propio fabricante. Basándose en la evidencia documental, es importante señalar la conjunción de fallas sistémicas en las Buenas Prácticas de Fabricación y Control (BPF) que podrían haber creado las condiciones ideales para el desarrollo de una contaminación microbiológica y su consecuente aparición en el producto terminado”.
